L'iconografia di riferimento per l'opera è quella del compianto sul Cristo morto, che prevedeva la presenza dei "dolenti" riuniti attorno al corpo che veniva preparato per la sepoltura. Cristo è infatti sdraiato sulla pietra dell'unzione, semicoperta dal sudario, e la presenza del vasetto degli unguenti in alto a destra dimostra che è già stato cosparso di profumi. La forte valenza sperimentale dell'opera è confermato sia dall'uso della tela come supporto, ancora raro per l'epoca, e dall'uso potente e invasivo dello scorcio prospettico, accompagnato a una sorprendente concentrazione di mezzi espressivi. Mantegna strutturò la composizione per produrre un inedito impatto emotivo, con i piedi di Cristo proiettati verso lo spettatore e la fuga di linee convergenti che trascina l'occhio di chi guarda al centro del dramma. A sinistra, compressi in un angolo, si trovano tre figure dolenti: la Vergine Maria che si asciuga le lacrime con un fazzoletto, san Giovanni che piange e tiene le mani unite e, in ombra sullo sfondo, la figura di una donna che si dispera, in tutta probabilità Maria Maddalena. Pochi accenni rivelano l'ambiente in cui si svolge la scena: a destra si vede un tratto di pavimento e un'apertura che introduce in una stanza buia. Il forte contrasto di luce, proveniente da destra, e ombra origina un profondo senso di pathos. Ogni dettaglio è amplificato dal tratto incisivo delle linee, costringendo lo sguardo a soffermarsi sui particolari più raccapriccianti, come le membra irrigidite dal rigor mortis e le ferite ostentatamente presentate in primo piano, come consueto nella tradizione. I fori nelle mani e nei piedi, così come i volti delle altre figure, solcati dal dolore, sono dipinti senza nessuna concessione di idealismo o retorica. Il drappo che copre parzialmente il corpo, contribuisce a drammatizzare ulteriormente il cadavere. Un particolare che sorprende è la scelta di porre i genitali del Cristo al centro del quadro; scelta che è aperta ad una moltitudine di interpretazioni. Secondo altri studiosi il ritratto con la prospettiva "di scorcio", che suscita la sensazione del collo e della testa staccati dal resto del corpo, simboleggerebbe il valore redentivo che la fede cristiana attribuisce al Sabato Santo, al Santo sepolcro e alle Quarantore: nell'arco di questo periodo temporale, Gesù Cristo sarebbe contemporaneamente morto come uomo e vivo in quanto Dio.