Allievo di Giovan Battista della Cerva, esordisce con un ciclo di affreschi nella chiesa di S. Maria Nuova a Caronno Pertusella (Varese) al fianco di Bernardino Campi. Successivamente affresca il refettorio di S. Maria della Pace a Milano (1560) e quello degli Agostiniani di Piacenza, (1567), distrutte nel II Conflitto Mondiale. Nulla resta della sua attività di ritrattista, che dovette portargli un certo successo. Verso il 1570 Lomazzo dipinge una serie di pale d'altare per chiese milanesi, caratterizzate da uno stile monumentale e severo: due Crocifissioni per S. Giovanni in Conca (Milano, Brera e Valmadrera, parrocchiale), il Noli me tangere per S. Maria della Pace (Vicenza), una Pietà per i cappuccini di S. Vittore all'Olmo e le Stigmate di S. Francesco per S. Barnaba, tuttora in loco. Il suo ciclo pittorico più importante è però quello della cappella Foppa nella chiesa di S. Marco a Milano (1573), dove affresca due Storie dei SS. Pietro e Paolo, una singolarissima Gloria d'angeli e una pala d'altare con Madonna e Santi. Come attività secondaria, scrive versi, confluiti nel 1587 nei sette libri di rime intitolati Grotteschi, oltre che trattati di pittura e di una Vita in versi.