La fabbrica del palazzo della Sapienza rappresenta indubbiamente una delle più complesse realizzazioni romane che riguardò oltre due secoli di vicende. Primi architetti ad occuparsi della costruzione sono sul finire del Quattrocento, i fiorentini Andrea e Santo che iniziarono a delineare la forma dell' isolato, con un cortile irregolare di forma rettangolare e costruzioni perimetrali. Con papa Leone X venne realizzata una cappella dedicata ai santi Leone papa e Fortunato, che ruppe la continuità del preesistente cortile, dividendolo di fatto in due. Sarà l' architetto Guidetto Guidetti da Como a iniziare un totale rinnovamento strutturale del palazzo quando con Pio IV vennero acquistate alcune case confinanti con l' antica costruzione allo scopo di ingrandirla e trasformarla tramite l' assegnazione di un progetto mediante una sorta di concorso; in tale occasione, 1562, vennero presentati i progetti del Vignola, di Nanni di Baccio Bigio e del lombardo Guidetto Guidetti. Venne scelto il progetto di quest'ultimo che contemplava la demolizione della cappellina di Leone X e la formazione del grande porticato rettangolare su tutta la superficie dell' isolato; i lavori, passati poi sotto la direzione di Pirro Ligorio, proseguirono con alcune modifiche sostanziali, quali l' introduzione di due emicicli porticati verso i lati brevi del porticato, uno solo dei quali realizzati, verso la chiesa di S. Ivo, non ancora esistente, mentre l' altro lato verso S. Giacomo venne modificato rettilineamente con Giacomo della Porta. Al grande architetto si deve anche la realizzazione della facciata, terminata intorno al 1586. Questo severo prospetto sull' attuale c.so Rinascimento, è scandito essenzialmente da due fasce verticali angolari a bugne, terminanti solo quella di destra con l' unico campanile dei due previsti finito nel 1588 e il quadrante dell' orologio del secondo piano; la parte centrale, priva di finestre al piano terreno è modulata da due semplici cornici marcapiano in travertino per i due piani, dove si aprono sette finestre. Il portale, sormontato da un elegante timpano con mensole, reca nel fregio la scritta Xystus V Pont. Max; da questo si accede al porticato e all' imponente cortile. Porticato al piano terreno e loggiato al piano superiore, risulta tra i più armoniosi di Roma. Cinque arcate su lato breve e nove arcate più due architravate sui lati lunghi, a pilastri dorici con addossate lesene ioniche al piano terreno, come anche nel loggiato superiore, tutte superbamente in travertino, costituiscono la geometria del cortile. Sul lato concavo, opposto all' ingresso, si ritrova la stessa spartizione spaziale delle arcate, però chiuse, oltre le quali Borromini, nominato architetto della fabbrica della Sapienza su consiglio del Bernini, realizzò la chiesa dedicata a S. Ivo. Arretrato rispetto al filo del porticato-loggiato, si imposta il secondo piano, con finestre riquadrate, e completate dall' attico realizzato alla fine del cinquecento con Clemente VIII Aldobrandini; proseguendo infatti con i riquadri simmetrici, vennero introdotti entro oculi circolari, gli stemmi di alcuni dei papi che più si erano prodigati nel completamento del palazzo, quali il leone e le pere di Sisto V Peretti, aquila e grifone per Paolo V Borghese, le stelle e i sei monti per Alessandro VII Chigi e le api per Urbano VIII Barberini. Splendido è la pavimentazione dell' enorme cortile, in laterizio disposti a spina di pesce e grandi fasce geometriche in travertino a segnare le linee di pendenza, che si raccordano con due grandi chiusini per lo scolo delle acque piovane. La chiesa di S. Ivo, iniziata da Francesco Borromini nel 1642, entro lo spazio rimanente tra la precedente facciata concava e la retrostante piazza di S. Eustachio, svetta sovrana su questo lato, con il tiburio mistilineo, il lanternino concavo e la cuspide spiraliforme. Sul lato sinistro del palazzo si imposta la splendida Biblioteca Alessandrina, istituita e voluta da Alessandro VII poco prima della sua morte e inaugurata nel 1670, e sistemata dallo stesso Borromini con la realizzazione delle scaffalature lignee con ballatoi. In una delle volte si può ammirare la decorazione ad affresco eseguita da Clemente Maioli, rappresentante il Trionfo della Religione.