Formatosi nella bottega padovana dello Squarcione, viene a contatto con le novità dei toscani di passaggio (Filippo Lippi, Paolo Uccello, Andrea del Castagno, Donatello). Si distingue per la perfetta impaginazione spaziale, il gusto per il disegno nettamente delineato e per la forma monumentale delle figure. Nel 1448 viene chiamato a decorare la cappella Ovetari della chiesa degli Eremitani a Padova. Di poco posteriore è il Polittico di San Luca (Brera, Milano) e la Sant'Eufemia (Capodimonte, Napoli). Nel 1457 riceve la commissione per il Polittico di San Zeno per la chiesa del santo a Verona che è uno dei suoi massimi capolavori. Nel 1460 è invitato da Ludovico Gonzaga a Mantova dove si dedica alla decorazione della Camera degli sposi nel Palazzo Ducale, terminata nel 1474. Sempre a questo periodo appartengono il Cristo (Brera, Milano), famoso per lo scorcio piuttosto ardito, e il San Sebastiano (Louvre, Parigi). Alla fine del quattrocento, sempre a Mantova, Mantegna dipinge la Madonna della vittoria commissionatagli da Francesco Gonzaga per celebrare la vittoria di Fornovo del 1495 e lo studiolo di Isabella d'Este.