Fondata in età paleocristiana, nel V secolo, dopo il saccheggio degli Unni, venne ampliata in una struttura a tre navate. All'inizio del VII secolo il vescovo Oronzio ne commissionò la ricostruzione che attraverso vari rimaneggiamenti e modifiche è almeno per dimensioni la versione giunta fino a noi.
Alle modifiche contribuirono anche il terremoto del 1117 e il saccheggio delle truppe di Federico II.
L'aspetto attuale si deve in gran parte ai lavori quattrocenteschi (1444-67) con la costruzione della facciata gotica, attribuita a Domenico da Venezia, e la sistemazione delle cappelle e dell'abside duecentesca. Quest'ultima venne modificata su progetto di Lorenzo da Bologna ma, iniziata nel 1482, nel 1531 era ancora incompiuta.
Ad Andrea Palladio si devono l'altare maggiore, la tomba del vescovo Girolamo Bencucci, il portale nord, il tamburo e la cupola.
Dopo alcuni interventi in chiave neogotica alla metà del XIX secolo, la cattedrale fu bombardata durante la Seconda guerra mondiale e i restauri si sono portratti fino al 2002.