L’idea di trasformare in chiesa gli ambienti centrali delle Terme di Diocleziano risale a Giuliano da Sangallo e Baldassare Peruzzi (1515 ca.), ma alla fine fu Michelangelo a progettarla e Jacopo del Duca a realizzarla (1561-66). La motivazione leggendaria che spinse Pio IV a tale committenza era che molti martiri cristiani fossero stati sfruttati come operai nella costruzione delle terme.
Nel Settecento la chiesa subì altre trasformazioni completate per il Giubileo del 1750 da Luigi Vanvitelli che diede al complesso l’aspetto attuale soprattutto nella decorazione interna. Già nel 1727 erano state trasferite qui le pale d’altare della Basilica di san Pietro, lì rifatte a mosaico