Di modesta famiglia, Giovanni Francesco prese il nome di Guercino a causa di uno strabismo congenito. Avendo mostrato sin da bambino una particolare talento per il disegno, fu mandato dal padre a imparare il mestiere a Bastia e poi a Bologna, dove poté studiare le opere dei Carracci. La sua prima maniera tradisce un naturalismo libero da accademismi e caratterizzato da una forte impronta luministica (quella che diverrà poi la famosa ‘macchia guercinesca’).
Dal 1612 gli vengono affidate le prime commissioni importanti: grazie alla consulenza di Ludovico Carracci, l’arcivescovo Alessandro Ludovisi (il futuro papa Gregorio XV) acquista alcune sue opere e Guercino decide di fondare una propria scuola di pittura a Cento (1617).
Nel 1618 è a Venezia e può ammirare le opere di Tiziano e Jacopo Bassano, dal cui colorismo trae ispirazione per la "Vestizione di san Guglielmo d'Aquitania" (Pinacoteca Nazionale di Bologna) e il "San Francesco in estasi con san Benedetto e un angelo" (Louvre), entrambi del 1620.
Dal 1621 al 1623 è a Roma, dove realizza le decorazioni del Casino Ludovisi (l’Aurora e la Fama) e la grande pala della Sepoltura di santa Petronilla (7 x 4 m) per San Pietro (ora ai Musei Capitolini).
Alla morte di papa Gregorio XV lascia Roma e torna a Cento. A Piacenza completa gli affreschi della cupola del Duomo (1626), lasciati incompiuti dal Morazzone, e dipinge il Cristo che appare alla Madonna (1628), che segna l’inizio di una nuova stagione del classicismo barocco.
Alla morte di Guido Reni, non dovendone più temere la competizione, si trasferisce da Cento a Bologna (1642), dove dipinge "La visione di San Bruno" (1647) e il San Giovanni Battista che predica (1654).
Ripresosi da un infarto nel 1661, morirà cinque anni più tardi (1666).