Nacque in area ticinese da Paolo Maderno e Caterina Fontana, sorella dell’architetto Domenico, con il quale Carlo giunse a Roma molto presto. Già nel 1576 eseguì delle decorazioni in stucco in San Luigi dei Francesi con lo zio. Dieci anni dopo collaborò con Domenico allo spostamento dell’Obelisco Vaticano, attività che sotto il pontefice Sisto V (1585-90) ripeté con l’erezione di quello per il Laterano, Santa Maria Maggiore e Piazza del Popolo. Nel 1588 gli venne affidata anche la sistemazione dei Dioscuri davanti al palazzo del Quirinale. Dopo il trasferimento a Napoli dello zio (1593), Maderno completò il rifacimento della chiesa di Santa Susanna, terminato con la facciata del 1603, edificò Palazzo Mattei di Giove al Ghetto, ma soprattutto diresse la fabbrica di San Pietro. Sotto Paolo V realizzò i suoi capolavori assoluti: la nuova struttura della Basilica Vaticana, a croce latina, e la celeberrima facciata. I lavori terminarono nel 1626, con le molte polemiche soprattutto tese a evidenziare il parziale oscuramento della cupola michelangiolesca. Negli ultimi anni della sua vita diresse i lavori per Palazzo Barberini, poi conclusi da Bernini.