La chiesa viene fondata nel 1030 con il titolo di SS. Trinità da Benedetto Ronzone, probabile Maestro della Zecca milanese. In prossimità della seconda crociata (1100 ca.), l'arcivescovo di Milano Anselmo IV da Bovisio ridedica la chiesa, intitolandola al Santo Sepolcro. La struttura viene pesantemente rimaneggiata al fine di conferirle le forme del Santo Sepolcro. Nel 1605 Federico Borromeo chiama l'architetto Aurelio Trezzi a trasformarne l'interno alla maniera barocca. Nel 1894, in occasione degli interventi di ricostruzione della facciata, viene staccato l'affresco del Bramantino presente sopra il portale della chiesa e trasferito all'interno. Nel 1928 la chiesa viene acquistata dalla Biblioteca Ambrosiana.