Pervenuto agli Uffizi nel 1917 come dono di John Fairfax Murray, il figlio del pittore preraffaellita stabilitosi a Firenze, il dipinto proveniva dalla collezione Sciarra di Roma, ma la sua storia risale addietro, poiche' figurava negli inventari delle proprieta' Barberini gia' nel 1608.

Il Bellori testimonia che la tela fu dipinta per monsignor Maffeo Barberini "Al cardinale Maffeo Barberini che fu poi Urbano VIII, sommo pontefice oltre il ritratto fece il sacrificio di Abramo.Il quale tiene il ferro presso la gola del figliuolo che grida e cade". Questa citazione ha indotto a collegare questa tela con due pagamenti effettuati dal Cardinale al pittore nel 1603 e nel 1604. La questione della datazione resta comunque controversa poiche' se il dipinto appare abbastanza prossimo a opere della maturita', la prevalenza di elementi lombardi fa propendere per una datazione anteriore allo scadere del secolo. Per quanto riguarda l'autografia, quasi unanimamente sostenuta dalla critica da citare la posizione del Friedlander che la ritiene neppure copia, ma "pasticcio" causa pretese incongruenze tra i diversi elementi, come aveva gia' osservato il Marangoni, che richiamerebbero varie stagioni del fare caravaggesco. Il Longhi ricorda che una relazione alquanto piu' tarda del soggetto trattato compare nel'700 nella raccolta del Duca d'Arbians, dove fu inciso. Se ne conservano alcune copie antiche, tre delle quali citate da Ainaud de Lasarte, in Spagna: un'altra è nella raccolta De Dona a Como. Gregori nota come il pittore abbia scelto il formato orizzontale a tre quarti che concentra e da' preminenza al soggetto, mentre Marini, suggerisce che sotto il tema del dipinto, tratto dalla Genesi (XXII - 10-13), si celi un omaggio al futuro papa Urbano VIII, intento non nuovo al Caravaggio che a Messina si richiama al committente de'Lazzeri dipingendo la "Resurrezione di Lazzaro" adattando cosí una struttura concettistica "ad personam". Infatti l'albero di alloro che campeggia nella scena si riferisce ai Barberini, l'angelo è elemento pre-cristiano, simbolo del sacrificio secondo la narrrazione biblica e la presenza dell'edificio, molto simile ad una chiesa, allude al sorgere della chiesa dall'immolazione Isacco-Cristo. Calvesi infine, citando Agostino, identifica nella luna di fondo (dove rileva una chiesa con battistero) "l'unione dei fedeli nella chiesa di Cristo e nella Grazia che e' la sua luce".