Stando a Vasari iniziò la sua carriera come suonatore di liuto, ma poi passò alla pittura studiando con Giovanni Bellini prima e Giorgione in seguito.
Tra le sue opere veneziane si ricordano le Ante d’organo per la chiesa di San Bartolomeo di Rialto (1507-09), la Pala di San Giovanni Crisostomo (1510-11) e il completamento della celebre tela di Giorgione nota come I tre filosofi (Vienna, Kunsthistorisches Museum).
Nel 1511 giunse a Roma, chiamato dal banchiere senese Agostino Chigi per il quale lavorò nella loggia della Villa Farnesina affrescando soggetti tratti dalle Metamorfosi di Ovidio. Qualche tempo dopo strinse amicizia con Michelangelo e sulla base di una sua composizione nel 1516 dipinse la celebre Pietà di Viterbo (Museo civico). Nello stesso periodo cominciò a imporsi anche come ritrattista e si ritrovò a competere con Raffaello, quando il cardinale Giulio de’ Medici commissionò due dipinti per Narbonne: l’urbinate consegnò la Trasfigurazione e Sebastiano la Resurrezione di Lazzaro (Londra, National Gallery). Tra il 1521 e il 1524 completò la Cappella Borgherini per San Pietro in Montorio. Durante il Sacco di Roma del 1527 si rifugiò in Castel Sant’Angelo e poi a Orvieto e a Venezia. Tornò a Roma nel 1529 e due anni dopo divenne il “piombatore” pontificio, cioè guardasigilli, carica che gli valse il suo soprannome. Dopo la rottura con Michelangelo nel 1534, la sua carriera proseguì con poche altre opere