Costruito da Sisto IV della Rovere nel 1480, come residenza di campagna e di caccia nei pressi del Tevere, venne completato da Innocenzo VIII, Giulio II e Leone X. Gli architetti coinvolti furono verosimilmente Bramante e Giuliano da Sangallo. Resta poco o nulla della decorazione originaria, i cui capolavori, tra i quali un Padre Eterno eseguito su disegno di Raffaello (Louvre), e le Dieci muse della sala omonima (Museo di Roma) sono stati trasferiti.
Oggi della tenuta fertile e ricca di fauna non resta nulla, poiché nel ‘600 divenne zona malarica, bonificata dopo l’acquisto della zona nel 1959 da parte dei Cavalieri di Malta. Fu grazie all’Ordine che vi venne creato l’ospedale San Giovanni Battista che tuttora vi ha sede.