Leone X nominò allora architetto della fabrica Antonio da Sangallo il Giovane, assistente sin dal 1505 di Bramante, affiancandogli nel 1520 il senese Baldassarre Peruzzi. Per il veloce succedersi degli eventi che segnarono gli ultimi quindici anni della vita del papa, dopo l’austero pontificato di Adriano VI Florensz durato appena un anno e le incertezze politiche di Clemente VII Medici, è con Paolo III Farnese, eletto nel 1534, che si riaccende l’attenzione per il cantiere di San Pietro, ormai sospeso da anni. La nuova soluzione, ispirata all'arte gotica, rifletteva l’allontanamento dalla grandiosa pianta centrale di Bramante, di cui rispettava solo l'impianto a croce greca. L'edificio era prolungato in avanti con un grande portico, fiancheggiato da due campanili, ed in fondo si apriva una facciata che racchiudeva la loggia delle Benedizioni. Anche di questo ambizioso ma irrealizzabile progetto si realizzarono solo poche parti, limitatamente ad un ulteriore consolidamento dei piloni bramanteschi e all'innalzamento del pavimento della nuova basilica di m 3.20, così da conferire maggiore illuminazione e più armonico equilibrio ad un complesso altrimenti troppo alto e stretto. Si vennero quindi a creare le premesse per quegli spazi intermedi tra il vecchio pavimento della basilica costantiniana ed il nuovo che, durante il pontificato di Clemente VIII prima e Paolo V dopo, diventeranno il nucleo delle grotte Vaticane. Nel 1546 il Sangallo moriva e il 25 gennaio dell'anno successivo Paolo III, dopo un tentativo fallito di richiamare a Roma da Mantova Giulio Romano, morto in quello stesso anno, designò come successore Michelangelo.