La basilica sorge sul luogo del cimitero cristiano dove, secondo la tradizione, vennero portati i resti dei santi Pietro e Paolo in età di persecuzioni contro i cristiani. Detta per questo Basilica Apostolorum fu poi dedicata a san Sebastiano, morto alla fine del III secolo sotto Diocleziano. La chiesa venne ricostruita dal cardinale Scipione Borghese ad inizio ‘600 con gli architetti “di famiglia” Flaminio Ponzio e Giovanni Vasanzio.
Le catacombe al di sotto della chiesa, tra le pochissime ad essere state sempre accessibili, conservano sarcofagi, pitture e graffiti.