Voluta dall'ordine dei Padri Teatini, la chiesa è intitola a Irene di Tessalonica, che fino al 1656 fu patrona di Lecce. Gli architetti locali Antonio Rienzo e Gianbattista Perulli furono impegnati nella costruzione della fabbrica dal 1591 al 1639. Il progetto spetta al padre Francesco Grimaldi, che volle imitare le chiese di Sant’Andrea della Valle a Roma, di Sant’Andrea delle Dame e di San Paolo Maggiore di Napoli.  Sul portale maggiore è collocata la statua della santa titolare. La chiesa, al centro della devozione locale, fu sede del plebiscito per l'Unità d'Italia nel 1860.