Le origini del santuario che sorge sul Monte della Guardia risalgono all'anno 1192 quando Angelica Bonfantini, poi beata, donò il terreno ai Canonici di S. Maria di Reno per la costruzione di un monastero. La costruzione iniziò con la posa della prima pietra il 15 maggio 1194. All'interno si collocò l'immagine della Madonna con Bambino. Nel 1433 il popolo portò la Madonna in processione per implorare la cessazione delle rovinose piogge e giunti a porta Saragozza la pioggia cessò; per ringraziamento gli Anziani decretarono che la processione si sarebbe dovuta ripetere ogni anno. La devozione aumentò ma la chiesa era in uno stato di degrado tale che si decise di ristrutturarla ed ampliarla.
La nuova chiesa fu consacrata il 1 luglio 1481 dal vescovo di Sarsina.
Tra il 1674 e il 1732 si costruì il portico, progettato da Gian Giacomo Monti, che si estende dalla chiesa fino a porta Saragozza, lungo un tracciato di quasi 4 km coperto da 666 archi. Il 26 luglio 1723 su progetto dell'architetto Francesco Dotti iniziò la costruzione del nuovo santuario che fu poi consacrato il 25 marzo 1765. Lo stile dominante dell'edificio è quello barocco, testimoniato da forme e volumi dinamici e curvilinei alternati in continue sporgenze e rientranze. La facciata, che non copre completamente le forme retrostanti, è costituita da un avancorpo modellato sulle forme classiche del pronao: un ordine di paraste giganti in stile ionico sorreggono un frontone, sotto il quale si apre un grande arco centrale. Il portale d'ingresso è affiancato dalle statue di San Luca e di San Marco di Bernardino Cametti, eseguite nel 1716 e in origine collocate nel presbiterio.
Il corpo del vecchio monastero domenicano e il campanile sono incorporati nel lato meridionale della costruzione. All'interno è possibile ammirare La Madonna del Rosario di Guido Reni e una versione del Cristo che appare alla Madre del Guercino. Per raggiungere il santuario dal centro storico di Bologna si percorrono oltre 3 km lungo un porticato che inizia in corrispondenza dell'Arco Bonaccorsi. Il portico consta di 666 archi e 15 cappelle e pare essere il portico più lungo al mondo. Il portico è punteggiato di lapidi ed epigrafi commemorative di varie epoche, con fine devozionale oppure ad espressione di gratitudine per donazioni. La via fu resa praticabile sin dal 1589, ma con il crescere dell'afflusso di pellegrini si decise di costruire il lunghissimo portico, per proteggere i pellegrini dalla pioggia. Un primo modesto progetto fu redatto da Camillo Saccenti nel 1655, ma la scarsità di risorse economiche fece abbandonare il progetto, ripreso nel 1673 da un gruppo di privati che affidarono l'esecuzione dei lavori a Francesco Monti Bendini e a Carlo Francesco Dotti, che progettò l'Arco del Meloncello nel 1721. Secondo alcuni osservatori non sarebbe casuale il fatto che il portico sia composto esattamente da 666 archi: il numero diabolico (cfr. Apocalisse, 13, 18) sarebbe utilizzato per indicare che il porticato simboleggia il "serpente", ossia il Demonio, per la sua forma e perché, terminando ai piedi del santuario, ricorda la tradizionale iconografia del Diavolo sconfitto e schiacciato dalla Madonna sotto il suo calcagno.