Figlio di un muratore di nome Cristoforo, si hanno scarse notizie sui primi anni di vita di Francesco, anche se si suppone che la sua formazione artistica possa essere avvenuta presso Cosmè Tura, o quantomeno nell’ambiente padovano dominato dalla presenza di Donatello, Mantegna e Piero della Francesca. Un documento del 1456 ricorda una sua Deposizione con figure a grisaglia per l’altare maggiore del Duomo di Ferrara, mentre già nel 1460 viene qualificato come ‘pittore’. Nel 1467 risulta nuovamente presente a Ferrara e Bologna, dove realizza un cartone per due vetrate della chiesa di San Giovanni in Monte: una Madonna col Bambino e angeli e una Madonna col Bambino (oggi al Museo Jacquemart-André), dove si evince una conoscenza delle opere fiorentine di Domenico Veneziano e Maso Finiguerra. Tra il 1467 e il 1468 è impegnato insieme ad altri pittori nella realizzazione degli affreschi del Salone dei Mesi di Palazzo Schifanoia, su programma iconografico di Pellegrino Pisciano e sotto la direzione artistica di Cosmè Tura, pittore di corte degli Estensi. Nel 1470 scrive a Borso d’Este per reclamare, proprio per tale lavoro (mesi di Marzo, Aprile e Maggio), un trattamento economico più adeguato. Deluso dalla risposta del committente, decide allora di tornare a Bologna, dove riceve importanti incarichi. Nel 1472 realizza l’affresco votivo della Madonna del Baraccano per Giovanni II Bentivoglio, signore della città, mentre l’anno successivo prepara due cartoni per le tarsie con Sant'Agostino e San Petronio nella basilica di San Petronio. Sempre in questi anni Floriano Griffoni gli commissiona l’imponente Polittico Griffoni, con le figure di San Vincenzo Ferrer, San Pietro, San Giovanni Battista, San Floriano e Santa Lucia, che Francesco realizza con l’aiuto di Ercole de’ Roberti. Firmata e datata 1474 è invece la Pala dei Mercanti, su commissione di Alberto de’ Cattani e Domenico degli Amorini. Nel 1478 muore di peste mentre lavora alla decorazione delle volte della Cappella Garganelli, nella cattedrale bolognese di San Pietro, decorazione che sarà portata a termine da Ercole de' Roberti e quasi totalmente distrutta nella ricostruzione del 1605.