E’ allievo del padre, capomastro e costruttore al servizio della Repubblica di Genova, dove si trasferisce nel 1753. Con l’intento di farne a sua volta un capomastro, il padre lo fa esercitare sia nel disegno che nelle attività di cantiere. Nel 1756 compie un soggiorno di studio a Roma della durata di cinque anni, dove conosce Luigi Vanvitelli e prende parte alle visite archeologiche di Pompei. Nel 1766 vince il primo premio nella sezione architettonica all’Accademia di Belle Arti di Parma. Nel 1768, terminati gli studi, si reca a Milano dove conosce Piermarini e lavora su commissioni private da parte di alcune delle ricche famiglie nobili della città. Il suo primo progetto realizzato è la facciata del Palazzo Mellerio, ma il suo intervento più importante è Palazzo Serbelloni. Nel frattempo Simone partecipa al concorso per la ricostruzione del Palazzo Ducale di Genova. Il successo milanese gli consente di ottenere la rilevante commessa pubblica. Ormai celebre, riceve notevoli commissioni, specie per nuovi edifici religiosi, in particolare nel triangolo Milano-Como-Bergamo e nel Canton Ticino.