Uno dei più notevoli autori del primo Rinascimento, subisce l’influsso di Piero della Francesca, del quale fu anche allievo.

Sono celebri fra le sue opere soprattutto gli affreschi del Duomo di Orvieto, La Flagellazione conservata a Milano (1475, Pinacoteca di Brera), e il San Giorgio (Londra). Nella Sagrestia della Cura, a Loreto, l’affresco della Conversione di San Paolo, dimostra bene i modi drammatici del suo linguaggio plastico ed energico.

Dopo essere stato a Roma, dove esegue (1481) il Testamento di Mosè nella Cappella Sistina, dipinge ancora numerose altre opere importanti, prima di condurre i celebrati affreschi della Cappella di San Brizio, nel Duomo di Orvieto, figuranti Scene del Giudizio Finale.

Tra le opere successive si ricordano il Polittico di Arcevia (1507, Brera, Milano), La Comunione degli Apostoli (1512, Museo Diocesano, Cortona), la Deposizione (1516, Chiesa di Santa Croce, Umbertide). Dopo il 1517 si affida quasi interamente agli allievi.