Dopo essersi laureato al Politecnico di Milano (1964), ha iniziato la sua attività nei cantieri del padre, costruttore edile. Tra il 1965 e il 1970 ha vissuto negli Stati Uniti e in Inghilterra, dove ha completato la sua formazione.
Nel 1968 ha realizzato un padiglione alla Triennale di Milano e l’anno seguente quello per l’industria italiana all’Esposizione Universale a Osaka. Negli stessi anni diventa amico dell’architetto francese Jean Prouvé e fonda lo studio “Piano & Rogers” con Richard Rogers, con il quale realizza il celebre Centre Georges Pompidou di Parigi (1971-77), simbolo dell’architettura high-tech. Nel 1977 cambia partner e fonda con Peter Rice l’”Atelier Piano & Rice”, e nel 1981 il “Renzo Piano Building Workshop”, con doppia sede a Genova e Parigi.
Nel 1988 inizia la riprogettazione del Porto Antico di Genova che completerà per il cinquecentenario della scoperta dell’America da parte di Colombo (1992): nella risistemazione, ripresa peraltro per il G8 del 2001, rientrano anche il nuovo Acquario e il Bigo, l’ascensore panoramico.
Dal 1992 al 2000 lavora in collaborazione con diversi altri architetti alla ricostruzione della Potsdamer Platz di Berlino, mentre nel 1994 costruisce il Lingotto di Torino e vince il concorso per il nuovo Auditorium di Roma – Parco della Musica (2002).
Nel 2004 ha completato la Chiesa di Padre Pio di San Giovanni Rotondo e nel 2005 il Centrum Paul Klee di Berna.