Il nome odierno non dà ragione della storia antichissima di questo edificio, le cui vicende risalgono al 1389, quando papa Bonifacio IX ratificò la fondazione di chiesa, convento e ospedale domenicani su iniziativa del commerciante fiorentino Giovanni d'Aymo. Esso fu successivamente restaurato da Gian Giacomo dell'Acaja nel 1548, e prese il nome di Ospedale dello Spirito Santo. La paternità dell'architetto salentino è confermata dalle paraste scanalate e dal bugnato in facciata.