La vicenda storica del Palazzo inizia il 4 febbraio 1643 con Stefano e Giovanni Battista Balbi che commissionano la costruzione dell’attuale corpo centrale. Di questa fase restano limitate tracce: la maggior parte delle sale sarà infatti decorata ex novo dai Durazzo che acquistano il palazzo nel 1679 ed ampliano la fabbrica fino a mutarne drasticamente l’aspetto. Nel 1824 il Palazzo è acquistato dal Re di Sardegna: nel periodo albertino l'edificio viene adattato alle nuove funzioni. Nel 1919 il re cede il Palazzo allo Stato: dal 1922 è Museo e sede della Soprintendenza per i Beni Architettonici e Paesaggistici della Liguria.
ll palazzo è uno dei più ampi complessi architettonici del Seicento a Genova. Ha conservato intatti gli interni di rappresentanza, completi delle decorazioni fisse (affreschi e stucchi) e di quelle mobili (dipinti, sculture, arredi e suppellettili).