Il palazzo fu realizzato nel 1563 da Antonio Morandi, detto il Terribilia, su commissione di papa Pio IV e del cardinale Carlo Borromeo, che intendevano farne la sede unica per le scuole dei Legisti e degli Artisti. Si narra che l’edificio fu concluso in gran fretta per impedire che l’area fosse occupata dalla fabbrica di San Petronio (secondo il progetto originario di Antonio di Vincenzo, oggi perduto), finendo per conferire alla basilica dimensioni superiori a quelle di San Pietro a Roma (cosa che avrebbe infastidito non poco il papa). Il palazzo, con facciata scandita da un portico di 30 archi e di 139 m di lunghezza, è diviso secondo la funzione dell’insegnamento (piano superiore) e del commercio (piano terra). Al piano superiore si trovano, oltre alle aule scolastiche, la Sala di Lettura (utilizzata dagli Artisti), la Sala dello Stabat Mater (utilizzata dai Legisti) e il Teatro Anatomico (per l'insegnamento dell'anatomia), costruito in legno nel 1637 su progetto di Antonio Levante e restaurato dopo i bombardamenti del 1944.