Allievo di Francesco del Cossa e Cosmè Tura, Ercole lavorò con i due maestri agli affreschi della Sala dei Mesi di Palazzo Schifanoia a Ferrara, realizzando il riquadro con il mese di Settembre. Tra il 1470 e il 1472 è con Francesco del Cossa a Bologna, e collabora con lui al Polittico Griffoni (per il quale dipinge i santi sui pilastrini e la predella con le Storie di san Vincenzo Ferrer) e agli affreschi della Cappella Garganelli, nella cattedrale di San Pietro a Bologna, che completa dopo la morte del Cossa (1478). Nel 1479 torna a Ferrara e apre una bottega con il fratello Polidoro e con l’orafo Giovanni di Giuliano da Piacenza. Qui realizza tra il 1479 e il 1481 la Pala Portuense per la chiesa di Santa Maria in Porto, nei pressi di Ravenna. Al 1486 risalgono invece i dipinti per Eleonora d’Aragona e per il cardinale Ippolito d’Este. Dal 1487, in sostituzione di Cosmè Tura, è pittore di corte degli Estensi ed esegue per loro dipinti, affreschi e progetti architettonici. Nel 1492 è a Roma, dove accompagna Alfonso d’Este a rendere omaggio al nuovo papa e futuro suocero Alessandro VI Borgia. L’anno successivo realizza i cartoni per la decorazione della Delizia di Belriguardo, una delle tante residenze degli Estensi. Muore nel 1496 a Ferrara e viene sepolto nella chiesa di San Domenico.