Fratello maggiore di Ambrogio Lorenzetti, si formò probabilmente nella bottega di Duccio di Buoninsegna. I suoi esordi (1310-1320) sono nel cantiere decorativo della Basilica inferiore d'Assisi dove realizzò alcune scene della Passione di Cristo nel transetto sud. Già in queste prime opere si nota una sintesi tra linguaggio figurativo senese, attento al dettaglio e alla preziosità del colore e quello giottesco, di più ampio respiro architettonico e prospettico. La prima tavola datata è il Polittico della Pieve di Arezzo (1320) mentre al 1329 risale la Madonna col Bambino, San Nicola di Bari, Elia e angeli per la Chiesa del Carmine a Siena. Nella città, insieme al fratello, eseguì gli affreschi, ormai perduti, della facciata dell'Ospedale di Santa Maria alla Scala (1335). Tra il 1340 e il 1341 dipinse sia la Pala della Beata Umiltà per San Giovannino degli Scolopi a Firenze, sia la Madonna in trono col Bambino tra angeli per San Francesco a Pistoia, entrambe agli Uffizi. L’ultima opera documentata dell’artista, morto probabilmente nella peste del 1348, è la Natività della Vergine per il Duomo di Siena (1342).