Il primo documento che lo nomina, risalente al 1461, cita una sua copia, mai trovata, della Madonna di Santa Maria Maggiore. Va considerato a buon diritto uno dei maggiori esponenti della pittura romana del ‘400. Le sue prime opere vennero profondamente influenzate da Beato Angelico, Benozzo Gozzoli, con cui probabilmente lavorò negli affreschi nel Monastero di Tor de’ Specchi,  Piero della Francesca e Melozzo da Forlì, con il quale lavorò in Vaticano e nella cappella del cardinale Bessarione nella Basilica dei Santi Apostoli. Nei primi anni ‘80 collaborò con Perugino per gli affreschi nella Cappella Sistina, mentre è del 1485 la bella Annunciazione per la chiesa di Santa Maria sopra Minerva dipinta per il celebre cardinale domenicano Torquemada, raffigurato come donatore. Recentemente gli sono stati attribuiti gli affreschi con la Leggenda della Vera Croce per Santa Croce in Gerusalemme e il Trionfo di Gentile Orsini per il Castello di Bracciano. L’ultimo documento noto relativo ad Antoniazzo è il testamento del 1508.